In Teil 1 meines 2-Teilers haben wir uns mit den tragenden Bestandteilen von Sojabohnen und daraus gewonnen Lebensmitteln befasst.
Die Inhaltstoffe ragen weit über Makro- und Mikronährstoffe hinaus, finden sich jedoch in Abhängigkeit von der Behandlung und Verarbeitung in stark unterschiedlicher Ausprägung in Sojaprodukten wieder. Heute soll es spezifisch um interessante Erkenntnisse zu Soja als Proteinkonzentrat gehen.
Außerdem befasst sich Teil 2 mit gesundheitlichen Effekten, die man sich mit der regelmäßigen Einnahme von Soja erwarten darf.
Exkurs Sojaproteinpulver
Entgegen der Herstellung traditioneller Sojalebensmittel für die nur wenige Verarbeitungsschritte nötig sind, durchlaufen‚ Sojaproteinpulver eine Reihe teils unterschiedlicher Vorgänge je nachdem welches Endprodukt man haben möchte.
Für Sojaproteinpulver werden zunächst rohe Sojabohnen zu weißen fettarmen (unter 1 % Fettgehalt) Flocken verarbeitet und dann grob gemahlen (3). Hieraus wird weiter Sojamehl (mindestens 50 % Proteingehalt), Sojaproteinkonzentrat (mindestens 70 % Proteingehalt) oder Sojaproteinisolat (mindestens 90 % Proteingehalt) hergestellt.
Hierfür gibt es nun hauptsächlich 3 Extraktionsmethoden einmal mit einer alkoholischen Lösung, mit einer sauren Lösung oder mit Wasser. Generell muss man bei Sojaproteinpulver von relativ hohen Isoflavon-Mengen ausgehen. Ausnahme bilden Herstellungsverfahren in die eine sog. Alkoholwäsche eingebunden ist, da Isoflavone in Alkohol löslich sind (23). Handelsübliche Sojaproteinkonzentrate weisen aus diesem Grund häufiger sogar weniger Isoflavone auf (ca. 4 %) als Sojaproteinisolate (38 bis 46 %) (20 – 24).
Soja-Isolat von PEAK
Auf Anfrage beim Hersteller haben wir folgende Informationen zum Herstellungsprozess bei Soja-Isolat von PEAK bekommen:
Produktionsablauf Soja-Isolat
Entscheidend erscheint hier in rot ausgezeichnet das Verfahren der Säureextraktion welches wieder Informationen des Herstellers zur Folge einen Isoflavon-Gehalt von nur 2 – 3 mg pro Kilo gewährleistet (Mittelwert der je nach Charge leichten Schwankungen unterliegt). Der Wert ist damit als sehr niedrig zu bewerten!
Fazit
Bei der Herstellung von Sojaprotein durchläuft die rohe Bohne nur wenige Verarbeitungsschritte. Sojaprotein welches über Wasserextration hergestellte wird enthält hohen Mengen Isoflavone. Die Verwendung von Alkohol reduziert das Isoflavon-Aufkommen. Säureextraktion scheint das Verfahren zu sein welches den Isoflavon-Gehalt des fertigen Produkts am deutlichsten reduziert.
Soja und sein Einfluss auf die Gesundheit
Schilddrüsenhormon
Aus Tierstudien geht ein Schilddrüsenhormon senkender Effekt von Soja hervor (25). Man führt dies auf enthaltene Phytoöstrogene und Goitrogene (Substanzen die eine Vergrößerung der Schilddrüse hervorrufen) zurück. Zweitgenannte sind in der Lage, die Jodaufnahme der Schilddrüse einzuschränken und/oder (gezeigt im Reagenzglas) Enzymreaktionen zu unterbinden die für die Schilddrüsenhormonbildung nötig sind (26).
Messina und Redmond (27) untersuchten zu diesem Thema insgesamt 14 Humanstudien und kamen zu dem Ergebnis, dass weder Sojaprodukte noch Isoflavon-Ergänzungen einen merklichen Effekt auf die Schilddrüsenhormonverfügbarkeit ausüben, sofern diese normal funktioniert und eine ausreichende Zufuhr von Jod gewährleistet ist.
Wer jedoch bereits unter eingeschränkter Schilddrüsenhormonfunktion leidet oder zu wenig Jod zu sich nimmt sollte sich von Soja-Isoflavonen fernhalten. Zwei weitere RCT-Studien (30, 31) stellten mit der Aufnahme von täglich 54 mg Genistein oder 80 – 120 mg Soja-Isoflavonen keinen signifikant negativen Effekt auf TSH und freies T4 fest.
Leider wurde eine Beeinflussung von T3 in diesen beiden Studien nicht untersucht, weshalb hier der abschließende wissenschaftliche Beweis aussteht. Einzelfallstudien (32) berichten durchaus von negativen Veränderungen den Schilddrüsenhormon-Status betreffend, wenn über 6 Monate Isoflavone aus Soja und Grünkohl aufgenommen wurden (Menge unbekannt).
Interessant
Leider gibt es weder hinreichende Informationen zur Versorgungssituation noch zu einem potenziellen Nutzen oder Gefahren einer Supplementierung von Jod (28). Einem Review der National Institutes of Health (29) zur Folge stellt die Jodversorgung kein grundsätzliches Problem dar. Aus diesem Grund und da eine Jod-Überversorgung mit negativen Effekten verbunden ist, kann keine grundsätzliche Empfehlung zur Supplementierung ausgegeben werden.
Fazit
Eine potenziell negative Beeinflussung von Sojaprodukten auf Schilddrüsenhormon geht von enthaltenen Isoflavonen aus. Generell gilt also je niedriger der Isoflavon-Gehalt (siehe oben) desto geringer die Wahrscheinlichkeit auf einen negativen Effekt. Viel mehr an feststehenden Ratschlägen kann man nicht geben, da die Studienlage hierfür weder zur Versorgung mit Jod noch zu echten Einflüssen auf aktives Schilddrüsenhormon ausreicht.
Bis dato kann man nicht auf kontrollierte Langzeitstudien zurückgreifen die einen Einfluss von Sojaprodukten oder Soja-Isoflavonen auf die Herzgesundheit untersucht haben. Eine Meta-Analyse aus Beobachtungsstudien (33) zeigt mit steigendem Verzehr von Sojalebensmitteln einen Rückgang des Risikos auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen (17 %), Schlaganfall (18 %) und koronare Herzerkrankungen (17 %).
Untergruppenanalysen geben signifikante Effekte bei Erhebungen in asiatischen Ländern wieder, während diese in westlichen Ländern ausbleiben. Grund hierfür kann letztlich die gesamt aufgenommene Menge an Soja sein – ergo was in westlichen Ländern schon als erhöhte Sojaaufnahme angesehen wird stellt in asiatischen Ländern nur eine verhältnismäßig kleine Menge dar. Die Studie ergab zudem zwar Effekte auf die Herzgesundheit mit Sojaaufnahme, nicht aber mit der Aufnahme von Sojaproteinkonzentrat oder auch isolierten Soja-Isoflavonen.
Trotz dieser schwachen Datenlage besteht für Soja ein „Health Claim“ mit folgender Aussage:
„Consuming 25 g of soy protein per day, as part of a diet low in cholesterol and saturated fat, may reduce the risk of heart disease”
Hauptsächlich bezog sich diese Behauptung auf die Ergebnisse einer Meta-Analyse aus 1995 (34) in der mit einer durchschnittlichen Aufnahme von 47 g Sojaprotein pro Tag (17 bis 124 g) eine Senkung des Gesamtcholesterinspiegels, von LDL und Triglyceriden herbeigeführt werden konnte.
25 g täglich waren mindestens nötig um das Gesamtcholesterinaufkommen um 9 mg/dl zu reduzieren. Wirklich signifikant waren die Veränderungen jedoch nur bei Personen deren Gesamtcholesterinspiegel 250 mg/dl und mehr betrug. Trotz bis heute bestehender inkonsistenter Studienergebnisse zum Thema Soja und Herzgesundheit hat die AHA (American Heart Association) im Jahre 2000 eine Erklärung veröffentlicht in der sie die Haltung der FDA unterstützt (35).
Eine Reihe von Meta-Analysen aus RCT-Studien (36 – 41) berichten von bescheidenen, dennoch aber als signifikant anzusehenden Reduzierungen bei LDL-D mit Verwendung (6,2 mg/dl) von Sojaprotein. Es machte hier keinen Unterschied ob mehr oder weniger als 25 g Protein pro Tag aufgenommen wurden und ebenso nicht wie hoch der Ausgangs-Cholesterinwert war. Die AHA hat die ursprüngliche Empfehlung zum Verzehr von Sojaprotein zur Verbesserung der Herzgesundheit inzwischen bereits widerrufen (42). Schon 2008 entsandte die AHA einen Brief an die FDA in der sie die Aufhebung des Health Claims von Sojaprotein zur Verbesserung der Herzgesundheit fordert.
Herzgesundheit hängt nicht einzig und allein von Aufkommen an LDL-C ab. Aus Meta-Analysen geht hervor, dass 25 bis 50 g Sojaprotein mit einem Isoflavon-Gehalt von 65 bis 150 mg täglich in der Lage sind, sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck bei Menschen zu senken die an Bluthochdruck leiden. Wer normalen Blutdruck aufweist darf sich keine Effekte versprechen. Immerhin eine Meta-Analyse bescheinigt Effekte auch für Personen die nicht unter Bluthochdruck leiden, wenngleich diese hier geringer ausfallen als bei Hypertonikern (43). Auch die Endothelfunktion ist von Interesse.
Hier zeigt eine Meta-Analyse aus 17 RCT-Studien (44) mit der täglichen Aufnahme von 25 bis 40 g Sojaprotein und 33 bis 120 mg Soja-Isoflavonen eine 1,15 % stärkere flussvermittelte Ausweitung der Gefäße. Aus fünf Interventionsstudien geht eine merkliche Reduzierung arterieller Gefäßsteifigkeit hervor (45).
Fazit
Zur Klärung echter Effekte von Sojaprodukten oder Soja-Isoflavonen auf die Herzgesundheit fehlen langfristig aufgebaute kontrollierte Studien. Eine Reduzierung des LCL-C Aufkommens scheint einzutreten aber nur in geringem Ausmaß. Sojaprodukte wirken sich zudem auf den Blutdruck aus, hier allerdings stärker, wenn bereits Hypertonie besteht. Hinweise deuten zudem auf eine verbesserte Gefäßfunktion hin.
Männer / Männlichkeit
Tatsächlich besteht in der Theorie die Möglichkeit einer Hemmung von an der Testosteronproduktion beteiligten Enzymen bei gleichzeitigem Anstieg des Östrogenaufkommens ausgelöst durch Soja-Isoflavone. In der Praxis berichtet eine Meta-Analyse (47) von ausbleibenden Effekten einer Verabreichung von Sojalebensmitteln mit einem Proteingehalt von 10 bis 70 g und einem Isoflavon-Gehalt von 60 bis 240 mg täglich auf die Werte Gesamt-Testosteron, SHGB (Sexual Hormon Bindendes Globulin) und freies Testosteron.
Kalmann et al (48) untersuchten das Ganze spezifisch an Sportlern unter Verwendung von einmal Molkenproteinkonzentrat, Sojaproteinkonzentrat (138 mg Isoflavone), Sojaproteinisolat (49mg Isoflavone) oder einem Molke-Soja-Gemisch (24 mg Isoflavone) in Verbindung mit Krafttraining. Auch hier wurden binnen 12 Wochen weder signifikante Unterscheide bei Sexualhormonen (Testosteron frei gebunden, Östrogen) festgestellt, noch kam es zu Unterschieden bei der Körperzusammensetzung. Auch bei Männern mit Hypogonadismus (niedriger körpereigener Testosteronspiegel) ließ sich mit Verabreichung von 66 mg Isoflavonen über 3 Monate kein Effekt auf den Testosteronspiegel nachweisen (70)
Anmerkung
An dieser Stelle ist es nun noch einmal interessant den in Teil 1 angeführten Isoflavon-Chart anzusehen. Werte bis 240 mg Isoflavone erlauben den Verzehr relativ großer Mengen an Sojaprodukten.
Auch wenn es um die Fruchtbarkeit geht, scheint von Sojaprodukten bis zu einer gewissen Menge keine Gefahr auszugehen. Eine RCT-Studie (49) untersuchte an gesunden Männern über 2 Monate Veränderungen der Parameter Samenvolumen, Spermienaufbau, Spermienkonzentration, Spermienanzahl und Spermienbeweglichkeit. Die Teilnehmer nahmen je 30 g Protein entweder aus Milchproteinisolat (0mg Isoflavone), Sojaproteinisolat (2 mg Isoflavone) oder Sojaproteinisolat (60 mg Isoflavone) zu sich und verzeichneten nach Ablauf der Studie keine signifikanten Unterschiede. Eine Studie von Mitchel et al (50) kommt mit der Aufnahme von 40 mg reiner Soja-Isoflavone ebenfalls bei jungen Männern zu einem ähnlichen Ergebnis.
Anmerkung
Wie oben bereits angeführt, ist dies kein Freibrief zum exzessiven Verzehr von Sojabohnen und sojahaltigen Lebensmitteln! Die Studien grenzen die Isoflavon-Mengen relativ klar ab, zudem besteht natürlich ein gewisser nicht zu vernachlässigender Individualismus den es gilt für sich selbst heraus zu finden. Studien die sich mit exzessivem Verzehr von Soja (z.B. 2,8 Liter Sojamilch täglich) befassen berichten durchaus von verminderter Libido, erektiler Dysfunktion und sogar Gynäkomastie (Brustwachstum beim Mann) (51, 52).
Möglicherweise interessant wird Soja dann nochmal, wenn es um die weltweit vierthäufigste Krebsart allgemein, die zweithäufigste Krebsart bei Männern und die fünfthäufigste Todesursache bei Männern geht – den Prostatakrebs (53). Ergebnisse aus Beobachtungsstudien (54) mit insgesamt 266.000 Männern berichten über einen signifikanten Zusammenhang zwischen geringerem Prostatakrebsrisiko und einer höheren Aufnahme Soja haltiger Lebensmittel (29 % mit Soja generell und 35 % mit fermentierten Sojalebensmitteln).
Einige Interventionsstudien stützen die Behauptung aus den Beobachtungsstudien und geben bei Männern mit erhöhtem Risiko an Prostatakrebs zu erkranken eine signifikante Reduzierung um 51 % mit der Aufnahme von Soja-Isoflavonen im Bereich von 60 bis 107 mg pro Tag an (55, 56). Einmal an Prostatakrebs erkrankt, scheint sich die Effektivität von Soja-Isoflavonen dann jedoch zu minimieren (57).
Fazit
Wer es mit Soja nicht übertreibt muss auch bei regelmäßigem Verzehr nicht davon ausgehen, zwangsläufig Einbußen bei freiem Testosteron, Erhöhungen des Östrogenaufkommens, weniger Libido oder weniger Potenz zu erfahren. In Hinblick auf die Reduzierung eines hohen Prostatakrebsrisikos wird der spezifische Einsatz von Soja dann nochmals interessanter. Grundsätzlich sollte sich die Aufnahme von Soja-Isoflavonen innerhalb gewisser Grenzen bewegen.
Frauen und Gesundheit
Bei Frauen spielen insbesondere in Soja enthaltene Phytoöstrogene eine Rolle. Die spezifische Eigenschaft von Phytoöstrogenen einerseits an den Östrogenrezeptor zu binden, andererseits aber ein vielfach schwächeres Östrogensignal darüber zu vermitteln sorgt für die Möglichkeit auf entgegengesetzte Effekte. In Abhängigkeit vom bestehenden Aufkommen an körpereigenem Östrogen sowie an Östrogenrezeptoren können sie die endogene Produktion entweder anheben oder senken – so die Theorie.
Bei prämenopausalen Frauen (vor den Wechseljahren) beeinflussen Soja-Isoflavone weder den gesamten noch den freien Östrogenspiegel, sorgen aber für ein reduziertes Aufkommen an LH und FSH (22 – 24 %). Dies macht sich über eine Zunahme des Menstruationszyklus von durchschnittlich einem Tag bemerkbar (58). Was diese Veränderung letztlich für Konsequenzen hat ist unklar.
Einer Meta-Analyse aus 35 RCT-Studien (58) lässt sich entnehmen, dass Soja-Isoflavone keinen signifikanten Einfluss auf die Sexualhormonkonzentration an postmenopausalen Frauen ausüben, wenngleich ein beinahe signifikanter Anstieg von Östradiol um 14 % auftrat. Eine Untergruppenanalyse zeigte weiter, dass sich Signifikanz mit der Verwendung reiner Soja-Isoflavone, nicht aber mit Sojalebensmitteln einstellt.
Dennoch sind Soja-Isoflavone in der Lage Wechseljahresbeschwerden, bzw. hiervon zumindest Hitzewallungen zu lindern. Während Soja-Isoflavone bei Chen et al (59) insgesamt keinen merklichen Einfluss auf 11 häufige Wechseljahressymptome ausübten, war der Effekt auf Hitzewallungen mit einer Einnahme von 25 bis 100 mg Isoflavonen binnen 12 Wochen merklich. Interessant scheint die Tatsache, dass Linderung unabhängig von der Frequenz der Hitzewallungen auftrat. Einzelstudien belegen zudem einen möglichen anti-depressiven Effekt von Soja bei Frauen in den Wechseljahren (69).
Neueste Ergebnisse (60) deuten auf einen positiven Einfluss von Sojaprotein auf die Knochengesundheit postmenopausaler Frauen hin. Was hier im Tiermodell untersucht wurde, kann auch bereits aus Interventionsstudien abgeleitet werden. Wenngleich bei Liu et al (61) nur ein schwacher positiver Effekt auf die Hüft- und Lendenknochenmineraldichte mit Verabreichung höherer Isoflavon-Mengen nachweisbar ist, zeigen sich bei Taku et al (62) bessere Tendenzen. Realistisch anzunehmen sind Verbesserungen im Bereich von 2 – 3 % (63).
Letztlich stehen Soja und Sojaprodukte in der Diskussion, Einfluss auf das Brustkrebsrisiko zu nehmen. Aus Beobachtungsstudien geht ein Anstieg der Brustkrebswahrscheinlichkeit mit einer postmenopausal-bedingten Verringerung des Östradiol-Aufkommens einher (53, 64). Wenngleich in der Theorie die Aufnahme von Isoflavonen das Risiko verringern sollte, bewahrheitet sich dies nicht in einer Meta-Analyse aus 31 RCT-Studien (65). Chen et al (66) berichten in deren Meta-Analyse aus 31 Studien hingegen von einer Reduzierung des Brustkrebsrisikos um 25 % welches jedoch in asiatischen Ländern (41 %) deutlicher auftritt als in westlichen Ländern (8 %). Ergebnisse aus Beobachtungsstudien berichten von einer deutlicheren Senkung des Brustkrebsrisikos und auch der Krebs bedingten Sterblichkeit (67, 68).
Interessant
Es herrscht Uneinigkeit welche Auswirkungen Soja auf die sexuelle Entwicklung und das Wachstum von Kindern ausübt. Da ein Mangel an Humanstudien zu diesem Thema herrscht raten Forscher und Institutionen zum vorsichtigen Umgang von Soja für Säuglingsnahrung (71 – 73).
Fazit
Der Einfluss von Soja-Isoflavonen und im speziellen von Phytoöstrogenen auf den weiblichen Hormonhaushalt ist als individuell anzusehen, da er von der körpereigenen Hormonverfügbarkeit und Rezeptorik abhängt. Soja-Isoflavone versprechen einen gewissen Einfluss auf die Wechseljahresbeschwerde Hitzewallungen, verbessern möglicherweise die Knochenmineraldichte in den Wechseljahren und können zumindest einigen Untersuchungen zur Folge auch das Brustkrebsrisiko positiv beeinflussen.
Resümee
Nach Sichtung aller relevanten Unterlagen zum Thema Soja und sojahaltige Lebensmittel lässt sich ein insgesamt positives Resümee ziehen.
Verwender von Proteinkonzentraten sollten im eigenen Sinne beim Hersteller Informationen zum spezifischen Produktionsverfahren oder dem Isoflavon-Gehalt des Präparates erfragen.
Bei Männern besteht hinsichtlich Fruchtbarkeit und Testosteronaufkommen zumindest bis zu einer bestimmten Isoflavon-Grenze pro Tag Unbedenklichkeit.
Auf den Hormonhaushalt der Frau greifen Soja-Isoflavone ein, jedoch stark individuell. Mit den Wechseljahren kann sich der gezielte Einsatz von Soja-Isoflavonen lohnen.
Als Sportler kann man das „bedenkliche Potenzial“ aus Anti-Nährstoffen und Isoflavonen willentlich über die Auswahl des jeweiligen Produktes, das zugrundeliegende Herstellungsverfahren aber auch die Zubereitung selbst steuern.
Wer mit tierischen Proteinquellen ein Problem hat, findet in Sojaprotein eine hochwertige Alternative von der nicht zwangsläufig größere Nachteile ausgehen müssen.
Insgesamt sollte man getreu dem Motto: „Die Dosis macht das Gift“ Soja nicht im Übermaß zu sich nehmen.
Sportliche Grüße
Holger Gugg
www.body-coaches.de
Quellen
(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7884536
(20) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16384855
(21) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7884536
(22) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16152943
(23) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7884537
(24) http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jf00044a016
(25) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12270219
(26) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9464451
(27) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16571087
(28) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5004498/pdf/ajcn134858.pdf
(29) https://ods.od.nih.gov/factsheets/Iodine-HealthProfessional/
(30) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20357174
(31) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21177797
(32) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28870235
(33) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28067550
(34) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7596371
(35) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11076833
(36) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29263032
(37) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20943954
(38) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18534601
(39) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17413118
(40) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16923451
(41) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15699227
(42) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16418439
(43) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21342608
(44) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20709515
(45) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21147858
(46) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23265084
(47) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19524224
(48) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17908338
(49) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819436
(50) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11352776
(51) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18558591
(52) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21353476
(53) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25220842
(54) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29300347
(55) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18444130
(56) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21988617
(57) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053483
(58) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19299447
(59) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25263312
(60) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29922706
(61) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19168161
(62) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20199985
(63) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20452475
(64) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11959894
(65) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20511398
(66) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24586662
(67) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22648714
(68) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23725149
(69) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25272653
(70) https://academic.oup.com/jcem/article/102/2/425/2972077
(71) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20955782
(72) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22977438
(73) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22223686
